Оценка точности тестов СА-125 и HE-4 при диагностике рака яичников

Исследование авторов статьи было направлено на определение сывороточных концентраций CA125 и белка 4 придатка яичка человека (HE4) у больных раком яичников, а также на оценку чувствительности и специфичности этих биомаркеров для дифференциации пациенток с доброкачественными гинекологическими заболеваниями и с подтвержденным диагнозом – рак яичников.

Рак яичников занимает шестое место среди злокачественных новообразований у женщин во всем мире, что составляет 4,4% случаев рака у женщин. Кроме того, это самый смертоносный из всех гинекологических видов рака. Стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости раком яичников в 2002 г. составлял 4,7% на 100 тыс. женщин, и заболеваемость продолжает расти. Поскольку рак яичников первоначально проявляется общими и расплывчатыми, неспецифическими симптомами, ранняя диагностика затруднена. В настоящее время сывороточный онкомаркер CA125 является наиболее часто используемым маркером для диагностики рака яичников. Однако его ценность ограничена низкой чувствительностью и высоким уровнем ложноположительных результатов, особенно у женщин в пременопаузе.

Кроме того, CA125 часто повышен при доброкачественных гинекологических заболеваниях. Разработка нового биомаркера рака для замены или дополнения СА125 в клинической практике была в центре внимания многих ученых и научных исследований. Белок 4 придатка яичка человека (HE4) представляет собой перспективный новый биомаркер рака яичников. HE4 является предшественником эпидидимального секреторного белка E4 с молекулярной массой 11 кДа и сверхэкспрессируется в яичниках при карциноме. Клиническая значимость HE4 неоднократно исследовалась, и результаты этих исследований указывают на то, что его можно использовать в тандеме с CA125 для обнаружения рака яичников. В исследовании, которое включало пациентов с опухолью таза, HE4 показал лучшую диагностическую эффективность, чем CA125. В другом исследовании среди 96 протестированных сывороточных биомаркеров панель из 4 биомаркеров, которая включала: HE4, CA125, CEA и VCAM-1, показала максимальную чувствительность (86%) и специфичность (98%) при выявлении рака яичников на ранней стадии.

Согласно предыдущему исследованию, проведенному в США, сывороточный HE4 имеет диагностическую чувствительность 72,9% и 64,2% со специфичностью 95% и 98% соответственно по отношению к раку яичников. По сравнению с CA125, сывороточный HE4 реже увеличивается при доброкачественных гинекологических состояниях и увеличивается у 32% больных раком яичников, которые не показывают повышения уровня СА125 в сыворотке. FDA одобрила использование сыворотки HE4 для наблюдения за больными раком яичников с целью своевременного выявления рецидивов заболевания. Предыдущие исследования были посвящены полезности HE4 в первую очередь в европеоидной популяции, и есть несколько исследований азиатского населения.

Анализ HE-4, основанный на хемилюминесцентной технологии, представляет собой двухэтапный иммуноанализ для количественного определения антигена НЕ4 в сыворотке крови человека. На первом этапе образец и парамагнитные микрочастицы, покрытые анти-HE4, конъюгируют с антителом HE4, присутствующем в образце, и связываются с анти-HE4-микрочастицами с магнитным покрытием. После промывки к меченному акридиновым эфиром анти-HE4 добавляется конъюгат. После очередного цикла промывки последовательно добавляется кислота и щелочь. Результат хемилюминесцентной реакции измеряется в относительных световых единицах (RLU). Существует прямая зависимость между количеством HE4 антигена в образце и RLU.
Предел обнаружения НЕ4 составил 0,3 пмоль/л.

Концентрация сывороточных HE4 и CA125 устанавливалась в следующих популяциях: у здоровые женщин и «контрольных», у пациентов с доброкачественными заболеваниями, и у пациентов с раком яичников. Медианные концентрации HE4 и CA125 в сыворотке были выше у пациентов с раком яичников (HE4 – 80,0 пмоль/л; CA125 – 216,8 ед/мл) по сравнению с таковыми у здоровых женщин (HE4 – 35,3 пмоль/л; CA125 – 11,5 ед/мл) или у пациентов с доброкачественными заболеваниями (HE4 – 29,8 пмоль/л; CA125 – 21,3 ед/мл). Эти показатели достоверно различались между группами (p = 0,0001 в обеих группах). Сывороточный HE4 был ниже у пациентов с доброкачественными заболеваниями по сравнению со здоровыми людьми (29,8 пмоль/л против 35,3 пмоль/л), тогда как СА125, напротив, был выше (39,3 против 21,3).

Среди здоровых людей сывороточный HE4 был выше у пожилых женщин (возраст больше 49 лет), чем у более молодых женщин (возраст меньше 49 лет) (39,5 пмоль/л против 32,7 пмоль/л). Наоборот, СА125 в сыворотке был выше у женщин в возрасте до 49 лет (11,4 ед/мл против 17,8 ед/мл, p = 0,0001).
Среди здоровых людей концентрации как HE4, так и CA125 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе значительно отличались от таковых у женщин в пременопаузе. Концентрация HE4 была выше у женщин в постменопаузе (37,9 пмоль/л против 33,3 пмоль/л, p = 0,001), а уровень СА125 в сыворотке был выше у женщин в пременопаузе (14,1 пмоль/л против 9,7 пмоль/л, р = 0,0001

HE4 — новый серологический маркер, разработанный для помощи в диагностике рака яичников. Предыдущие исследования выявили, что комбинация сывороточного CA125 и HE4 приводит к более высокой точности диагностики рака яичников, чем если любой из маркеров используется отдельно. Однако неясно, может ли эта комбинация также использоваться в азиатских популяциях. Исходный уровень онкомаркера бывает разным.

Это исследование показало, что концентрации HE4 и CA125 в сыворотке были повышены у пациентов с раком яичников.

Диагностическую точность комбинации CA125 и HE4 оценивали с помощью алгоритма ROMA. Алгоритм ROMA был разработан для расчета прогностической вероятности эпителиального рака яичников на основе значений HE4 и CA125 в сыворотке.

Таким образом, помимо самого злокачественного новообразования, на концентрации HE4 и CA125 в сыворотке также влияли гистологические типы рака яичников, стадии рака и менопаузальный статус.

Среди больных раком яичников концентрации сывороточного HE4 или CA125, скорее всего, увеличатся на поздних стадиях рака яичников и серозной аденокарциномы. Самое главное, эти результаты согласуются с ранее выявленными характеристиками HE4 в сыворотке, определенными в исследованиях западных популяций, что указывает на отсутствие или минимальное этническое влияние.

Мнение специалиста:
Действительно, комбинация серологических онкомаркеров HE4 и CA125 может помочь повысить достоверность выявления рака яичников у женщин в клинической практике, но не стоит забывать об основном методе – гистологическом исследовании.