Ученые внесли новые разработки, как в лечении, так и в профилактике контроля кровотечения у пациентов с гемофилией.
Исследование на животных может подготовить почву для новой терапии в подгруппе пациентов с гемофилией, которым в настоящее время разрабатывают антитела к стандартному поддерживающему лечению, а затем требуют "обходной" терапии по требованию.
«Пациенты, у которых вырабатываются антитела к факторам свертывания, обычно назначаемым для гемофилии, имеют сложное лечение», - сказал руководитель исследования Париж Маргаритис, исследователь гематологии в центре клеточной и молекулярной терапии Раймонда г. Перельмана в детской больнице Филадельфии (CHOP). «Другой фактор, называемый фактором свертывания VIIa, восстанавливает свертываемость крови при введении после кровотечения, но мы не знаем целевого уровня циркулирующего фактора VIIa, который предотвратил бы кровотечения до их начала. Наши новые доклинические результаты первыми показали целевые уровни, которые могут действовать в качестве профилактики.»
Маргаритис объяснил, что уровни циркулирующего фактора VIIa, которые предотвращали эпизоды кровотечения у животных, могут быть включены в будущие клинические испытания у пациентов.
Гемофилия - это редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции, при котором генные мутации снижают способность крови к свертыванию. Больные с тяжелой формой гемофилии подвергаются частым кровоизлияниям в суставы и мышечные ткани. Чаще всего гемофилия проявляется в двух видах, гемофилия А и гемофилия B, отличающихся недостатком активности фактора. Отсутствие или дефицит фактора крови VIII приводит к гемофилии А; при гемофилии B нарушается фактор IX.
Современное лечение гемофилии может включать в себя ряд мер и контрмер, в которых клиницисты используют концентрат недостающего фактора свертывания крови.
В течение многих лет стандартное лечение состояло в проведении заместительной терапии препаратами, содержащими недостающие факторы свертывания крови с целью профилактики, так и по требованию. Однако у трети пациентов с гемофилией А и до 5% с гемофилией в результате заместительной терапии развиваются ингибиторы, которые делают лечение неэффективным.
В методе индукции иммунной толерантности используется повторное введение факторов для устранения ингибиторов, но больше чем 40% пациентов терпят неудачу.
Для пациентов с рецидивами единственной альтернативой является реализация шунтирующей терапии, введение других компонентов, которые вызывают коагуляцию: активированный рекомбинантный фактор свертывания VIIa, активированный протромбиновый комплекс или биопрепарат класса моноклональных антител, недавно одобренный FDA для пациентов с гемофилией A.
«Хотя фактор VIIa продолжает широко использоваться, мы все еще не знаем, каким должен быть уровень циркулирующего фактора VIIa, чтобы безопасно использовать его в качестве профилактики у людей», - сказал Маргаритис.
Маргаритис и его коллеги подробно исследовали перенос генов на экспериментальных животных (мыши и собаки). В результате исследования было выявлено, что после введения ДНК, несущей закодированные инструкции, продукция фактора VIIa значительно увеличилась, и, как следствие, уменьшились эпизоды кровотечения.
В данном исследовании использовалась модель крыс с гемофилией А, генетически разработанная для эпизодов кровотечения.
Novo Nordisk A/S, фармацевтическая компания, которая является основным источником шунтирующего агента VIIa для пациентов, предоставила образцы крыс.
Команда исследователей использовала аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве вектора для доставки гена крысиного фактора VIIa. Ген экспрессировал фактор VIIa с дозозависимым эффектом, имитируя профилактику. Фактор, достигший определенного уровня в кровотоке, уменьшил кровотечение у крыс с гемофилией А, а на более высоком уровне полностью его устранил.
«Впервые мы имеем пороговые уровни фактора VIIa для профилактического применения», - сказал Маргаритис. Он добавил: «Поскольку фактор VIIa обходит потребность в факторе VIII или IX, он должен работать как при гемофилии A, так и при гемофилии B. Кроме того, он работает независимо от того, присутствуют ли ингибиторы в крови.»
Маргаритис сообщил, что следующим шагом в этом исследовании будет перевод порогового уровня для крыс в уровень для человека, и использовать эти данные как основу для экспериментов в клинических испытаниях.
Мнение специалиста: Основное проявление гемофилии - это кровотечения и кровоизлияния, возникающее спонтанно или вследствие травмы. Чаше всего присутствует семейный анамнез заболевания, однако в 1/3 случаев встречаются спорадические мутации генов FVIII и FIX. В основе лечения пациентов с гемофилией лежит специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови (FVIII и FIX) или препаратами «шунтирующего действия» у пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Но, несмотря на современные методы лечения, смертность очень высокая как в России, так и во всем мире. Данный эксперимент позволит разработать новый подход в способах лечения, так и в профилактике контроля кровотечения у пациентов с гемофилией.
