IGFBP-3 как прогностический биомаркер при циррозе печени

Цирроз представляет собой прогрессирующий фиброз печени на поздних стадиях, характеризующийся нарушением архитектуры печени и образованием регенеративных узелков. Хотя в некоторых клинических сценариях цирроз печени считается потенциально обратимым, на поздних стадиях он связан с высокой смертностью, и единственным вариантом лечения может быть трансплантация печени. Пациенты с циррозом подвержены множеству осложнений, таких как: варикозное кровотечение, асцит, спонтанный бактериальный перитонит (СБП), печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярная карцинома, гепаторенальный синдром, гепатопульмональный синдром и тромбоз воротной вены. Прогноз цирроза сильно варьирует, поскольку на него влияет ряд факторов, включая этиологию, тяжесть и наличие осложнений, а также сопутствующие заболевания. Смертность значительно увеличивается, как только происходит декомпенсация.

Изменения в концентрации гормона роста – инсулиноподобного фактора роста (GH-IGF) – происходят в результате заболевания печени и описаны при циррозе печени. GH и IGF-I оказывают важное анаболическое действие на метаболизм белков, углеводов и липидов. GH представляет собой пептидный гормон, высвобождаемый передней долей гипофиза, который стимулирует рост, репродукцию и регенерацию клеток, оказывая метаболическое воздействие на кости, хрящи, жир, мышцы, сердце и иммунную систему.
В печени активация GH рецепторов индуцирует транскрипцию гена IGF -I, последующий синтез и высвобождение IGF-I в плазму. Однако действия IGF-I строго контролируются соединением IGF со связывающими белками (IGFBP от -1 до -6). IGFBP переносят IGF в сыворотке и регулируют их активность и биодоступность. IGFBP-3 является основным связывающим белком IGF и несет 80-90% циркулирующего IGF-I. IGFBP-3 преимущественно вырабатывается в печени и синтезируется в клетках Купфера.

Сообщалось о низких концентрациях в сыворотке как IGF-I, так и IGFBP-3 у пациентов с циррозом печени, по сравнению со «здоровым контролем». Вероятно, это отражает снижение синтезирующей функции печени. Фактически, ряд исследований указывал на то, что уровни IGFBP-3 в сыворотке аномально низкие у пациентов с циррозом печени и коррелируют с несколькими переменными, связанными с интенсивностью дисфункции печени. Несмотря на то, что эти отчеты предполагают клиническую пользу мониторинга циркулирующего IGFBP-3 при циррозе печени, данных о прогностической значимости этого биомаркера мало. Целью исследования авторов статьи было изучение взаимосвязи между уровнями IGFBP-3 в сыворотке и прогнозом развития заболевания как у амбулаторных пациентов со стабильным циррозом, так и у пациентов, госпитализированных по поводу острой декомпенсации.

Перспективное исследование авторов статьи включало в себя изучение двух когорт взрослых пациентов (≥ 18 лет) с циррозом печени в университетской больнице Федерального университета Санта-Катарины. Диагноз цирроза устанавливался либо гистологически (при наличии), либо на основании комбинации клинических, визуализационных и лабораторных данных у пациентов с признаками портальной гипертензии.

Во вторую группу вошли пациенты, поступившие в отделение неотложной помощи с БА циррозом печени. В этой группе были приняты следующие критерии исключения: госпитализации для плановых процедур; госпитализации, не связанные с осложнениями цирроза печени; гепатоцеллюлярная карцинома вне миланских критериев. Критериями исключения для обеих групп также были: беременность; хроническая почечная недостаточность, требующая гемодиализа; тяжелое заболевание сердца; тяжелое хроническое заболевание легких; активный внепеченочный рак.

Всем субъектам была проведена комплексная лабораторная оценка, включая общие лейкоциты, сывороточный натрий, креатинин, международное нормализованное отношение (МНО), альбумин, С-реактивный белок (СРБ), общий билирубин и IGFBP-3. У пациентов, госпитализированных по поводу БА цирроза печени, образцы крови были получены на первые и третьи сутки после поступления.

Активный алкоголизм определяли как среднее общее потребление 21 или более порций в неделю для мужчин и 14 или более порций в неделю для женщин – в течение 4-х недель до включения в исследование (одна стандартная порция равна 12 г абсолютного алкоголя).

У пациентов со стабильным циррозом уровни IGFBP-3 измерялись исходно и при второй, повторной оценке. У госпитализированных субъектов уровни IGFBP-3 измеряли в образцах сыворотки, собранных в первый и третий день после госпитализации и хранившихся при температуре -80°C до использования. Уровни IGFBP-3 измеряли с помощью иммунохемилюминесцентного анализа (Immulite® 2000, Diagnostic Products Corp., Лос-Анджелес, Калифорния, США). Заявленная аналитическая чувствительность этого анализа составляет 0,50 мкг/мл.

Уровни IGFBP-3 были ниже у госпитализированных пациентов по сравнению с амбулаторными (0,94 мкг/мл против 1,69 мкг/мл, P < 0,001) и повышались после трансплантации печени (3,81 мкг/мл против 1,33 мкг/мл, P = 0,008). За время наблюдения за стабильной группой умерло 17 пациентов, 11 – получили трансплантацию печени. Двумерный анализ показал, что смерть или трансплантация были связаны с более низкими уровнями IGFBP-3 (1,44 мкг/мл против 1,74 мкг/мл). Вероятность выживания без трансплантации Каплана-Мейера составила 88,6% у пациентов с IGFBP-3 ≥ 1,67 мкг/мл и 72,1% у пациентов с IGFBP3 < 1,67 мкг/мл (P = 0,015). В госпитализированной когорте 30-дневная смертность составила 24,3% и была независимо связана с креатинином, МНО, отношением SpO 2 /FiO 2 и уровнями IGFBP-3 в логистической регрессии. Вероятность выживания без трансплантации в течение 90 дней составила 80,4% у пациентов с IGFBP-3 ≥ 0,86 мкг/мл и 56,1% у пациентов с IGFBP3 < 0,86 мкг/мл (P < 0,001).

Авторы статьи в ходе выполненного исследования выявили, что низкие уровни IGFBP-3 были связаны с худшими исходами у пациентов с циррозом печени и представляют собой многообещающий прогностический инструмент, который можно использовать в клинической практике. Более низкие уровни IGFBP-3 были связаны с плохими исходами как у амбулаторных пациентов со стабильным циррозом, так и у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией. Это позволяет предположить, что данный инструмент можно использовать в клинической практике в качестве прогностического биомаркера при циррозе печени.

Мнение специалиста:
Данные авторов статьи свидетельствуют о том, что измерение циркулирующего IGFBP-3 имеет прогностическое значение и может быть включено в клиническую практику для улучшения ухода за пациентами с циррозом печени.