Дефицит фактора XI

Дефицит фактора XI (FXI) (гемофилия C или болезнь Розенталя) был впервые описан в 1950-х годах Розенталем и его коллегами у представителей четырех поколений одной семьи, страдавших от кровотечений, связанных с хирургическими и стоматологическими процедурами.

Дефицит FXI отличается от дефицита FVIII (гемофилия A) и дефицита FIX (гемофилия B) аутосомным (в отличие от сцепленного с Х-хромосомой) типом наследования, а также вариабельной склонностью к кровотечениям даже при тяжелом дефиците фактора. Распространенность тяжелого дефицита FXI оценивается примерно в 1 случай на 1 миллион; однако он значительно чаще встречается среди евреев-ашкенази и евреев иракского происхождения, где частота гетерозиготного носительства достигает 1:11 (8-9%), а гомозиготность или компаунд-гетерозиготность наблюдается примерно у 1 из 450 человек (0,2%). Два генетических варианта объясняют более 90% патологических аллелей в этих популяциях: Glu117Stop (тип II) и Phe283Leu (тип III).

Тяжелый дефицит FXI определяется уровнем активности менее 20% и чаще всего встречается у гомозигот или компаунд-гетерозигот. У гетерозигот уровень активности FXI обычно составляет от 20% до 60%.

Ген FXI расположен на 4-й хромосоме и имеет длину 23 т.п.н. Большинство случаев тяжелого дефицита наследуется по аутосомно-рецессивному типу. По структуре FXI представляет собой гомодимерный белок, состоящий из двух идентичных субъединиц, соединенных дисульфидной связью. Каждая субъединица включает в себя четыре «яблочных» (apple-домена) и один каталитический домен. FXI синтезируется преимущественно в гепатоцитах, хотя его транскрипты в небольших количествах обнаружены также в тромбоцитах, островках Лангерганса поджелудочной железы и клетках почечных канальцев.

FXI является частью внутреннего пути свертывания крови. Он участвует в генерации тромбина и связан с провоспалительной калликреин-кининовой системой. FXI циркулирует в виде зимогена и активируется до сериновой протеазы FXIa под действием FXIIa, тромбина или путем аутоактивации в присутствии полианионов. Калликреин-кининовая система включает в себя зимогены прекалликреин и FXII, а также кофактор – высокомолекулярный кининоген. FXIIa превращает FXI в FXIa. Согласно современным моделям коагуляции, ключевым активатором FXI in vivo является тромбин, причем этот процесс усиливается полианионами (например, сульфатом декстрана, гепарином), высвобождаемыми из плотных гранул активированных тромбоцитов. Дефицит прекалликреина и FXII приводит к удлинению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) без клинически значимой кровоточивости, что, по-видимому, объясняется альтернативной активацией FXI тромбином.

В своей активной форме (FXIa) фактор усиливает образование тромбина и ингибирует фибринолиз. Он активирует FIX до FIXa. Эта реакция также катализируется комплексом FVIIa/тканевой фактор по внешнему пути. Такая двойная возможность активации FIX может объяснять, почему FXI не является абсолютно необходимым для инициации тромбообразования. Помимо этого, FXIa активирует FXII, расщепляет высокомолекулярный кининоген с высвобождением брадикинина и, как предполагается, играет важную роль в воспалительном ответе на травму или инфекцию.

Заключение:

Дефицит фактора XI (гемофилия C) – аутосомная форма гемофилии  с вариабельной кровоточивостью, представляет собой уникальное нарушение свертывания крови с аутосомным типом наследования, характеризующееся выраженной клинической гетерогенностью. Ключевым активатором FXI in vivo является тромбин, что объясняет отсутствие кровотечений при дефиците факторов контактной фазы (FXII, прекалликреин) и подчеркивает важность этого фактора преимущественно для усиления и поддержания коагуляционного ответа, а не для его инициации. Таким образом, FXI занимает важное связующее положение между свертыванием крови, воспалением и фибринолизом.