Вспышки инфекций, вызванных штаммами Candida auris: анализ и прогноз (часть 4)

Устойчивость к противогрибковым препаратам у C. auris

Определение наиболее эффективного лечения C. auris затруднено из-за отсутствия установленных контрольных точек чувствительности. Хотя клинические пороговые значения для тестов на чувствительность к противогрибковым препаратам C. auris еще не были опубликованы, известно, что высокие минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для некоторых противогрибковых препаратов, таких как азолы, указывают на то, что эти соединения не являются приемлемым терапевтическим вариантом для большинства клинических случаев. Однако предварительные контрольные точки МИК CDC использовались для следующих противогрибковых препаратов: флуконазол (≥32 мкг/мл), вориконазол (≥2 мкг/мл), позаконазол (≥2 мкг/мл), итраконазол (≥2 мкг/мл), анидулафунгин (≥4 мкг/мл), микафунгин (≥4 мкг/мл), каспофунгин (≥4 мкг/мл) и амфотерицин B (≥2 мкг/мл). Согласно этим контрольным точкам, около 90% изолятов C. auris в США устойчивы к азолам, 30% устойчивы к амфотерицину B и 3–5% устойчивы к эхинокандинам. Важно отметить, что эти проценты могут варьироваться и демонстрировать различные уровни резистентности в зависимости от конкретных кладов. Клады II демонстрируют самую высокую чувствительность к флуконазолу, тогда как изоляты клады I из Соединенного Королевства, Индии и Пакистана демонстрируют самые высокие уровни резистентности к флуконазолу (97%) и амфотерицину B (40–50%). Клады IV и III демонстрируют самые высокие уровни резистентности к эхинокандинам, достигающие 7%. Эхинокандины имеют решающее значение для лечения инфекций C. auris и являются рекомендуемой терапией первой линии для большинства инвазивных инфекций Candida. Устойчивость к эхинокандину, особенно в сочетании с устойчивостью к азолу и амфотерицину B (панрезистентность), является значительной клинической и общественной проблемой здравоохранения. Устойчивость к противогрибковым препаратам у C. auris приобретается посредством различных механизмов, включая изменение мишеней для препаратов, повышенную активность эффлюксного насоса или активацию путей реакции на клеточный стресс. Эти механизмы не являются уникальными для C. auris. Флуконазол является производным триазола, который мешает ферменту ланостерол α1-4 деметилазе. Этот фермент кодируется геном ERG11 и участвует в биосинтезе эргостерола. Мутации в ERG11, такие как F126L , Y132F и K143L , ответственны за устойчивость к азолам. Мутация K143R связана с перекрестной устойчивостью к азолам и может частично объяснить высокую устойчивость к азолам, проявляемую C. auris. Кроме того, эти мутации часто сосуществуют с повышенной экспрессией генов, кодирующих основные насосы оттока фасилитатора (MDR) и транспортеры кассет связывания АТФ для CDR или их факторы транскрипции (MDR1 и TAC1). Мутации в гене Upc2 приводят к повышенной экспрессии ERG11. Эти механизмы могут действовать индивидуально, последовательно или одновременно, что приводит к появлению изолятов с все более высокими уровнями устойчивости к азолам. Амфотерицин B представляет собой полиен, который связывается с эргостеролом и создает поры на уровне мембраны. Устойчивость к этому препарату в первую очередь вызвана изменениями в составе стеролов мембраны. Механизм C. auris не был подробно изучен, но считается, что он связан с модификациями в генах ERG2, ERG3 или ERG6, как и у других видов Candida. Эти модификации приводят к снижению содержания эргостерола и замене биосинтетических предшественников, таких как личестерол, лансостерол и фекостерол, которые имеют сниженное сродство к амфотерицину B. Эхинокандины – это липопептидные противогрибковые препараты, ингибирующие фермент β-(1-3)D-глюкансинтазу, который кодируется генами FKS (FKS1, FKS2, FKS3). У C. auris устойчивость к эхинокандинам достигается за счет точечных мутаций в гене FKS1 (S639F, S639P, S639Y, F635P и S635P). Считается, что мутация S639 обеспечивает устойчивость к пан-эхинокандину.

Молекулярный механизм резистентности был зарегистрирован в штамме C. auris, который устойчив к 5-фторцитозину. Данный механизм включает однонуклеотидный полиморфизм в гене FUR1, который приводит к изменению остатка F211I в ферменте урацилфосфорибозилтрансферазе. Этот фермент имеет решающее значение для преобразования препарата в его активную форму. Поэтому разработка новых противогрибковых препаратов, нацеленных на эти механизмы в широком спектре грибковых патогенов, имеет решающее значение. По оценкам, приблизительно 50% изолятов C. auris с пяти континентов устойчивы к одному или нескольким классам противогрибковых препаратов. Хотя устойчивость к эхинокандинам встречается редко, были высказаны опасения в связи с доказательствами передачи C. auris между медицинскими учреждениями. Пациенты, колонизированные C. auris с множественной лекарственной устойчивостью, которые выписываются в общество, могут впоследствии получать лечение в другом медицинском учреждении, что приводит к внутрибольничной передаче C. auris. Появление устойчивых к эхинокандину изолятов после длительного воздействия анидулафунгина или каспофунгина во время вспышки является причиной для беспокойства.

Терапевтические возможности

Лечение инфекций Candida варьируется в зависимости от места инфекции, иммунного статуса пациента и вида рода Candida, ответственного за инфекцию. Текущие руководства рекомендуют монотерапию эхинокандином в качестве формы эмпирического лечения до получения результатов теста на чувствительность при кандидемии и инвазивном кандидозе. Каспофунгин и микафунгин рекомендуются для лечения взрослых и детей старше шести месяцев, тогда как анидулафунгин рекомендуется только для взрослых. Это лечение также рекомендуется для изолятов C. auris, которые обычно устойчивы к флуконазолу. У C. auris могут появиться штаммы, устойчивые к эхинокандину. Поэтому важно следить за клиническим прогрессом пациента во время терапии, повторяя тестирование на чувствительность для оценки возможного приобретения резистентности. Липосомальный амфотерицин В следует рассматривать как альтернативный или дополнительный вариант, если лечение неэффективно в течение пяти дней. Дезоксихолат амфотерицина В рекомендуется для новорожденных и младенцев в возрасте до двух месяцев. Для изолятов C. auris с множественной лекарственной устойчивостью можно использовать комбинацию препаратов. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения наиболее подходящей терапии для панрезистентных штаммов C. auris. Эти штаммы могут развить устойчивость ко всем трем основным классам противогрибковых препаратов (эхинокандины, амфотерицин В и азолы) даже в ходе клинического лечения. Недавние исследования показывают, что сочетание различных противогрибковых препаратов, таких как азолы с эхинокандинами, полиены с 5-флуцитозином или каспофунгин с позаконазолом, может быть эффективным против панрезистентных штаммов C. auris. Резафунгин, ибрексафунгерп и фосманогепикс – три соединения, которые в настоящее время находятся на поздней стадии клинической разработки. Резафунгин — это новый эхинокандин с длительным периодом полураспада. Ибрексафунгерп – первый в своем классе тритерпеноид, а фосманогепикс – это новый ингибитор фермента Gwt1. Это перспективные кандидаты для лечения инвазивного кандидоза, включая изоляты C. auris с множественной лекарственной устойчивостью.