Активация тромбоцитов и свертывание крови являются основой гемостаза и обеспечивают множество других биологических процессов, таких как активация комплемента и восстановление тканей. Фактор XII (FXII), первоначально названный признаком Хагемана, играет основную роль в калликреин-кининовой системе: он образуется в клетках печени и относится к плазменным факторам свертывания. Дефицит фактора Хагемана клинически проявляется как удлинение времени кровотечения. Тромбастения (болезнь Гланцмана) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, вызывающим дефекты рецепторов тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIa: тромбоциты не могут агрегировать. Что еще более важно – тромбастенические тромбоциты имеют дефект активации FXII, что объясняет увеличение времени свертывания в богатой тромбоцитами плазме пациентов с тромбастенией. В 1960-х годах была определена способность тромбоцитов активировать FXII, но ее биохимическая природа активатора FXII долгое время оставалась неизвестна. В последующие годы активация FXII, опосредованная тромбоцитами, широко изучалась другими исследователями, но активатор FXII тромбоцитов, отсутствующий у пациентов с тромбастенией, оставался неуловимым. Пока ученые Жак Моно и Франсуа Жакобом, изучавшие регуляцию генов у бактерий, не открыли неорганические полифосфаты (Poly P), которые представляют собой полимеры. А позже Д. Морисси и его коллеги идентифицировали Poly P в плотных гранулах тромбоцитов человека. Удивительно, что исследования, проводившиеся в совершенно разных областях, сошлись полвека спустя, что привело к идентификации Poly P в качестве долгожданного активатора FXII тромбоцитов.
Неорганический Poly P широко изучал Артур Корнберг, начавший свои первые исследования в лаборатории Кори Вашингтонского университета в Сент-Луисе в конце 1940-х годов. Заинтригованный происхождением и функцией Poly P Корнберг идентифицировал в Escherchia coli фермент, который собирает Poly P из АТФ. Однако, в отличие от его работы по репликации ДНК, за которую он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1959 году, ранняя работа Корнберга по бактериальному Poly P не получила должного признания и даже не помогла ему занять должность преподавателя в Калифорнийском университете. Тем не менее страсть к этому молекулярному ископаемому никогда не угасала, и, вплоть до своей смерти в 2007 году, он продолжал изучать биосинтез и функцию Poly P.
Интересно, что тромбоциты человека содержат значительные количества Poly P в своих плотных гранулах. Эти Poly P полимеры тромбоцитов имеют длину примерно 60-100 остатков и высвобождаются при стимуляции тромбином. Д. Морисси и его коллеги были первыми, кто обнаружил, что Poly P активирует внутренний путь свертывания крови в анализах на основе плазмы человека, что указывает на роль Poly P в коагуляции. Это важное открытие было подтверждено в недавнем исследовании на животных. Ренне и его коллеги сообщили, что у мышей очищенный Poly P тромбоцитов активировал FXII, и что Poly P-активированный FXII запускал калликреин-кининовую систему, продуцируя высокие уровни брадикинина, который увеличивал проницаемость сосудов и снижал воспалительную реакцию.
Эти данные позволяют предположить, что Poly P тромбоцитов в плотных гранулах, скорее всего, и является неуловимым активатором FXII тромбоцитов, о котором ученые сообщили 45 лет назад. Нарушение агрегации тромбатенических тромбоцитов может препятствовать высвобождению Poly P из плотных гранул, тем самым, по-видимому, упуская этот фактор активации. Эффект Poly P, по-видимому, опосредован его высоким сродством c тромбином. В присутствии Poly P сгустки фибрина были более устойчивы к фибринолизу, и данная устойчивость напрямую зависела от тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI). Это позволяет выдвинуть предположение, что Poly P также регулирует коагуляцию и фибринолиз. Электронная микроскопия показала, что Poly P встраивается непосредственно в волокна фибрина, делая нити фибрина толще, прочнее и, следовательно, более устойчивыми к лизису. В совокупности эти недавние данные показывают, что Poly P тромбоцитов играет важную роль в регуляции системы контактной активации, в свертывании крови и фибринолизе.
Мнение специалиста
Когда мы представляем роль Poly P тромбоцитов, появляется много вопросов. На данный момент мало известно, как Poly P образуется в тромбоцитах. Если Poly P тромбоцитов способствует свертыванию крови, можно ли использовать фосфатазы, которые разрушают Poly P, в качестве антитромботического средства?
Для написания статьи использовались следующие источники:
J. CAEN and Q. WU
Hageman factor, platelets and polyphosphates: early history and recent connection
