Фактор роста плаценты (PlGF) и его растворимый рецептор (sFlt-1) во время беременности: прогностическая оценка преэклампсии

Фактор роста плаценты (PlGF) и его растворимый рецептор (sFlt-1) во время беременности: прогностическая оценка преэклампсии

30 Июня 2021


 PlGF (фактор роста плаценты) – гликопротеин, c молекулярной массой 32 кДа. Это фактор роста, принадлежащий к семейству эндотелиальных сосудистых факторов роста (VEGF). Обнаружена большая гомология трехмерной структуры между PlGF и VEGFA, в то время как гомология их пептидных последовательностей составляет всего 53%. Эта трехмерная структура образуется, в частности, из-за существования трех дисульфидных мостиков приводящих к образованию характерного цистинового узла из семейства VEGF. Существует 4 изоформы PlGF, полученные в результате альтернативного сплайсинга, две из них преимущественно секретируются (PlGF-1 и PlGF-3), две из них преимущественно внутриклеточные (PlGF-2 и PlGF-4). Две формы количественно преобладающие PlGF-1 (131 AA) и PlGF2 (152 AA) отличаются вставкой последовательности из 21 основных аминокислот в С-концевой части, которая позволяет PlGF-2 – влиять на сильное снижение связывающей способности гепарина и его секреции во внеклеточную среду (рис. 1).

2.png

Рис 1. Строение семейства PlGF (фактор роста плаценты).


PlGF синтезируется в нескольких органах (сердце, мышечная ткань), но особенно в плаценте во время беременности. Концентрация в материнской циркулирующей крови увеличивается примерно на 20% пг/мл в первом триместре, и достигает максимальной концентрации порядка 500 пг/мл в срок около 30 недель, в то время как физиологические концентрации вне беременности имеют порядок несколько десятков пг/мл. Его низкая молекулярная масса позволяет свободной фракции PlGF преодолевать клубочковый барьер и частично выводиться с мочой.

Эффекты PlGF плеоморфны в плаценте, сердце, сосудистой системе, скелетных мышцах, кожи, глаз и костного мозга. В основном это играет роль в развитии и поддержании сосудистой системы. Циркулирующий PlGF стимулирует ангиогенез за счет прямой активации внутриклеточных сигнальных путей, но также косвенно за счет увеличения биодоступности VEGF-A. Его проангиогенная активность опосредована за счет высокого сродства связывания PlGF с рецептором типа 1 VEGF, VEGFR-1, также называемый Flt-1 (fms-подобная тирозинкиназа 1). Это рецептор из 7 доменов, имеющий внеклеточную часть, состоящую из «иммуноглобулиноподобных» доменов, a трансмембранная часть и внутриклеточная часть имеет тирозинкиназную активность. Вопреки VEGF, PlGF связывается только с VEGF-R1, но не с VEGFR2, также называемым Flk-1 или KDR (область вставки киназы).

Строение и секреция SFlt-1

SFlt-1 (100 кДа) - это циркулирующая усеченная форма мембранного рецептора Flt-1 (180 кДа). Это гликопротеин, который соответствует почти всем внеклеточным фракциям Flt-1. SFlt-1 может связываться с VEGF и PlGF без индукции внутриклеточного сигнала. SFlt-1 продуцируется эндотелиальными клетками и клетками сосудов циркулирующей крови (моноциты, макрофаги, тромбоциты),а также он выделяется трофобластической тканью плаценты в кровоток матери во время беременности при возрастающей концентрации примерно 500 пг/мл в первом триместре до 2000 пг/мл в третьем триместре.

После родов и выхода плаценты, Édouard. Lecarpentier, Sarah Vieillefosse и др. доказали, что плацента является основным источником sFlt-1 во время беременности. Исключая беременность, они наблюдали концентрации ниже 100 пг/мл.

Синтез, экспрессия и регуляция sFlt-1 кодируется одним геном, расположенным на длинном плече хромосомы 13 в 13q12-q13. Альтернативный сплайсинг первичного транскрипта приводит к синтезу как минимум 5 зрелых белков: мембранных рецепторов Flt-1 и 4 растворимых вариантов: sFlt-1-v1, sFlt-1-v2, sFlt-1-v3 и sFlt-1-v4(рисунок 2). Получение усеченной мРНК возможно за счет сохранения интрона 13 и присутствие в этом интроне сигнальной последовательности полиаденилирования повторяется 6 раз. Наличие этих 6 полиаденилирование объясняет множественность транскриптов растворимого белка.

3.png
Рис.2 Строение рецепторов семейства Flt-1.

В плаценте, общее количество транскриптов Flt-1 более чем в 40 раз больше, чем у остальных органов 95% стенограмм соответствуют тому, что растворимая фракция составляла более 80% по варианту sFlt-1-v2. Используя специфическое антитело, Sela et al. показали, что белок, кодируемый вариантом 2 (sFlt-1-v2) преобладает в плаценте и сыворотке женщин.

 

PlGF и sFlt-1 несомненно играют важную для развития и адаптации плаценты от момента зачатия до поздних стадий беременности. Нарушение баланса физиологического соотношения sFlt-1/PlGF участвует в патофизиологии преэклампсии . Лучше понимание механизмов, регулирующих их продукцию трофобластами, безусловно, позволит нам рассмотреть разработку терапевтических подходов к преэклампсии. Интерпретация отношения sFlt-1/PlGF в материнской сыворотке от пациентов с подозрением на преэклампсию представляет реальный интерес, особенно в совсем неизвестных или неполных клинических картинах для мониторинга, госпитализации и принятии решения о переводе в специализированные родильные дома. 

Исследование жидкостей организма человека.  Что нужно знать?
30.06.2021 13:32
Исследование жидкостей организма человека. Что нужно знать?
В клинические лаборатории поступает все больше запросов на проведение рутинных тестов из различных типов жидкостей организма, помимо общепринятой сыворотки, плазмы или мочи. Часто лаборатория утверждает эти запросы, не принимая во внимание уникальные требования данного типа тестирования.
Фактор роста плаценты (PlGF) и его растворимый рецептор (sFlt-1) во время беременности: прогностическая оценка преэклампсии
30.06.2021 13:18
Фактор роста плаценты (PlGF) и его растворимый рецептор (sFlt-1) во время беременности: прогностическая оценка преэклампсии
PlGF (фактор роста плаценты) – гликопротеин, c молекулярной массой 32 кДа. Это фактор роста, принадлежащий к семейству эндотелиальных сосудистых факторов роста (VEGF).
Влияние ривароксабана на агрегацию тромбоцитов
30.06.2021 13:02
Влияние ривароксабана на агрегацию тромбоцитов
Исследование было проведено в отделе исследований тромбоза и тромботических осложнений Мексиканского Института Социального Страхования (г. Мехико, Мексика) на пациентах мужского и женского пола, разбитых на группы по нескольким основным параметрам: возраст, дозировка ривароксабана, длительность терапии и осложнения.
04:19 03.08.2021
www.omb.ru
+7 (495) 925-81-50
C 9 до 18 по мск