PlGF (фактор роста плаценты) – гликопротеин, c молекулярной массой 32 кДа. Это фактор роста, принадлежащий к семейству эндотелиальных сосудистых факторов роста (VEGF). Обнаружена большая гомология трехмерной структуры между PlGF и VEGFA, в то время как гомология их пептидных последовательностей составляет всего 53%. Эта трехмерная структура образуется, в частности, из-за существования трех дисульфидных мостиков приводящих к образованию характерного цистинового узла из семейства VEGF. Существует 4 изоформы PlGF, полученные в результате альтернативного сплайсинга, две из них преимущественно секретируются (PlGF-1 и PlGF-3), две из них преимущественно внутриклеточные (PlGF-2 и PlGF-4). Две формы количественно преобладающие PlGF-1 (131 AA) и PlGF2 (152 AA) отличаются вставкой последовательности из 21 основных аминокислот в С-концевой части, которая позволяет PlGF-2 – влиять на сильное снижение связывающей способности гепарина и его секреции во внеклеточную среду (рис. 1).
Рис 1. Строение семейства PlGF (фактор роста плаценты).
PlGF синтезируется в нескольких органах (сердце, мышечная ткань), но особенно в плаценте во время беременности. Концентрация в материнской циркулирующей крови увеличивается примерно на 20% пг/мл в первом триместре, и достигает максимальной концентрации порядка 500 пг/мл в срок около 30 недель, в то время как физиологические концентрации вне беременности имеют порядок несколько десятков пг/мл. Его низкая молекулярная масса позволяет свободной фракции PlGF преодолевать клубочковый барьер и частично выводиться с мочой.
Эффекты PlGF плеоморфны в плаценте, сердце, сосудистой системе, скелетных мышцах, кожи, глаз и костного мозга. В основном это играет роль в развитии и поддержании сосудистой системы. Циркулирующий PlGF стимулирует ангиогенез за счет прямой активации внутриклеточных сигнальных путей, но также косвенно за счет увеличения биодоступности VEGF-A. Его проангиогенная активность опосредована за счет высокого сродства связывания PlGF с рецептором типа 1 VEGF, VEGFR-1, также называемый Flt-1 (fms-подобная тирозинкиназа 1). Это рецептор из 7 доменов, имеющий внеклеточную часть, состоящую из «иммуноглобулиноподобных» доменов, a трансмембранная часть и внутриклеточная часть имеет тирозинкиназную активность. Вопреки VEGF, PlGF связывается только с VEGF-R1, но не с VEGFR2, также называемым Flk-1 или KDR (область вставки киназы).
Строение и секреция SFlt-1
SFlt-1 (100 кДа) - это циркулирующая усеченная форма мембранного рецептора Flt-1 (180 кДа). Это гликопротеин, который соответствует почти всем внеклеточным фракциям Flt-1. SFlt-1 может связываться с VEGF и PlGF без индукции внутриклеточного сигнала. SFlt-1 продуцируется эндотелиальными клетками и клетками сосудов циркулирующей крови (моноциты, макрофаги, тромбоциты),а также он выделяется трофобластической тканью плаценты в кровоток матери во время беременности при возрастающей концентрации примерно 500 пг/мл в первом триместре до 2000 пг/мл в третьем триместре.
После родов и выхода плаценты, Édouard. Lecarpentier, Sarah Vieillefosse и др. доказали, что плацента является основным источником sFlt-1 во время беременности. Исключая беременность, они наблюдали концентрации ниже 100 пг/мл.
Синтез, экспрессия и регуляция sFlt-1 кодируется одним геном, расположенным на длинном плече хромосомы 13 в 13q12-q13. Альтернативный сплайсинг первичного транскрипта приводит к синтезу как минимум 5 зрелых белков: мембранных рецепторов Flt-1 и 4 растворимых вариантов: sFlt-1-v1, sFlt-1-v2, sFlt-1-v3 и sFlt-1-v4(рисунок 2). Получение усеченной мРНК возможно за счет сохранения интрона 13 и присутствие в этом интроне сигнальной последовательности полиаденилирования повторяется 6 раз. Наличие этих 6 полиаденилирование объясняет множественность транскриптов растворимого белка.
Рис.2 Строение рецепторов семейства Flt-1.
В плаценте, общее количество транскриптов Flt-1 более чем в 40 раз больше, чем у остальных органов 95% стенограмм соответствуют тому, что растворимая фракция составляла более 80% по варианту sFlt-1-v2. Используя специфическое антитело, Sela et al. показали, что белок, кодируемый вариантом 2 (sFlt-1-v2) преобладает в плаценте и сыворотке женщин.
PlGF и sFlt-1 несомненно играют важную для развития и адаптации плаценты от момента зачатия до поздних стадий беременности. Нарушение баланса физиологического соотношения sFlt-1/PlGF участвует в патофизиологии преэклампсии . Лучше понимание механизмов, регулирующих их продукцию трофобластами, безусловно, позволит нам рассмотреть разработку терапевтических подходов к преэклампсии. Интерпретация отношения sFlt-1/PlGF в материнской сыворотке от пациентов с подозрением на преэклампсию представляет реальный интерес, особенно в совсем неизвестных или неполных клинических картинах для мониторинга, госпитализации и принятии решения о переводе в специализированные родильные дома.
