В течение последнего десятилетия эта теория была подтверждена в нескольких исследованиях на людях.
Большинство результатов, полученных из этих отчетов, подтверждают положительную корреляцию между общим и недокарбоксилированным остеокальцином и чувствительностью к инсулину. Исследования также подтверждают обратную связь с гликемическими параметрами, такими как глюкоза натощак и гликированный гемоглобин. Тем не менее, пока невозможно подтвердить прямую причинно-следственную связь.
Исследования в этой области, несомненно, внесут вклад в разработку новых фармакологических стратегий лечения эндокринных заболеваний.
Гипотеза о связи между ОК и метаболизмом глюкозы возникла в результате работы Lee et al. по исследованию гена Esp (фосфатаза эмбриональных стволовых клеток). Эти исследования, проведенные на мышах, показали, что животные, которые не экспрессировали этот ген, имели более высокие уровни недокарбоксилированного ОК и, в то же время, повышенное количество β-клеток поджелудочной железы, а также увеличение секреции и чувствительность к инсулину. Последующие исследования, проведенные командой Carsenty et al., Показали, что субкарбоксилированная форма ОК действует на метаболизм глюкозы как гормон.
Субкарбоксилированный ОК фактически распознается в β-клетках поджелудочной железы рецептором GPRC6A (рецептор, связанный с G-белком, класс C, группа 6, подтип A), который при активации вызывает фосфорилирование белков, участвующих в секреции инсулина. Связывание субкарбоксилированного ОК с GPR6CA также способствует пролиферации β-клеток, тем самым дополнительно увеличивая секрецию инсулина. Таким образом, ОК стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой. С другой стороны, он также увеличивает чувствительность органов-мишеней к инсулину, способствуя захвату глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью.
Обозначения на рисунке: InsR: рецептор инсулина; ОК: остеокальцин; OC-sc: субкарбоксилированный остеокальцин; OPG: остеопротегерин.
Инсулин может стимулировать секрецию ОК. Остеобласты, продуцирующие белок, действительно экспрессируют рецептор инсулина. В результате связывания со своим рецептором инсулин не только индуцирует образование костей, но также снижает экспрессию остеопротегерина, белка, который ингибирует дифференцировку и активацию остеокластов, отвечает за резорбцию костного матрикса, что приводит к окислению минерального матрикса кости и, следовательно, декарбоксилированию OК. Таким образом, инсулин помогает, стимулируя резорбцию костной ткани, увеличивать производство и биодоступность субкарбоксилированных ОК.
Мнение специалиста: Все исследования, проведенные за последнее десятилетие, склонны признать ОК как костный белок, способный модулировать определенные процессы, участвующие в энергетическом обмене. Однако у этих исследований есть некоторые ограничения. В то время как немногие исследования на людях фактически оценивали ОК в его субкарбоксилированной форме, большинство анализов было сосредоточено на общем количестве ОК, в большинстве исследований на животных недостаточно карбоксилированные ОК были идентифицированы как активная форма ОК на периферическом уровне.
Оценка потенциальной связи между ОК и метаболизмом глюкозы у людей до сих пор сосредотачивалась на гетерогенных группах населения, особенно в отношении состояния здоровья, возраста и пола. Наконец, важно учитывать, что полученные результаты по большей части получены в результате перекрестных и скриннинговых исследований, которые позволяют только установить корреляцию между ОК и метаболизмом глюкозы, причину и следственную связь еще предстоит установить. Потребуются интервенционные исследования на больших однородных популяционных выборках, чтобы подтвердить существование этой связи между ОК и регуляцией метаболизма глюкозы и определить активную форму белка у людей. Исследования в этой области являются многообещающими и могут привести к разработке новых фармакологических стратегий лечения эндокринных заболеваний.
